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《mRNA-LNP疫苗的結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性》文獻解讀系列一

更新時間:2021-08-27   點擊次數(shù):1962次

摘要:


當(dāng)前mRNA脂質(zhì)納米粒(LNP)疫苗的一個缺點是它們必須在(超)di溫下儲存,了解這些疫苗不穩(wěn)性的根本有助于我們合理提高mRNA-LNP產(chǎn)品的穩(wěn)定性,從而降低對儲存溫度的要求。在這篇綜述中,我們討論了mRNA-LNP可能的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、影響mRNA-LNP穩(wěn)定性的因素以及優(yōu)化mRNA-LNP產(chǎn)品穩(wěn)定性的策略。對mRNA-LNP結(jié)構(gòu)的分析表明,mRNA、可電離的陽離子脂質(zhì)和水存在于LNP中,中性輔助脂質(zhì)主要位于包裹的外壁。mRNA水解是mRNA-LNP不穩(wěn)定的主要因素。目前尚不清楚LNP中的水如何與mRNA相互作用,以及mRNA的易降解位點通過與可離子化的陽離子脂質(zhì)的結(jié)合而受到多大程度地保護。為了提高mRNA-LNP疫苗的穩(wěn)定性,首先,應(yīng)優(yōu)化mRNA的核苷酸組成。其次,更好地了解mRNA在LNP中所處的環(huán)境可能有助于合理調(diào)整LNP結(jié)構(gòu)以保持mRNA的完整性。此外,干燥技術(shù)如凍干,可能是仍有待探索的可行途徑。

1、背景介紹

當(dāng)下正在開發(fā)的許多疫苗中,有兩款疫苗已在預(yù)防感中顯示出高效保護率,這兩款疫苗代著新一代疫苗產(chǎn)品:它們由脂質(zhì)納米粒包裹信使核糖核酸鏈(mRNA)。BioNTech/Pfizer和Moderna開發(fā)的這些mRNA疫苗的保護效力約為95%,并且是*獲得FDA“緊急使用授權(quán)"和EMA “條件批準(zhǔn)"的mRNA疫苗。疫苗mRNA編碼SARS-CoV-2病毒的刺突(S)糖蛋白,其中包括兩個脯氨酸替換(K986P和V987P突變),以穩(wěn)定糖蛋白的融合前構(gòu)象。在肌肉 (IM) 注射給藥后,LNP系統(tǒng)使宿主細(xì)胞能夠攝取并遞送mRNA 到細(xì)胞質(zhì)內(nèi),其中mRNA序列在核糖體中翻譯成S蛋白。在宿主細(xì)胞進行翻譯后加工后,S蛋白在細(xì)胞表面以其融合前構(gòu)象作為膜結(jié)合抗原被呈遞,為B細(xì)胞提供抗原靶標(biāo)。此外,部分翻譯表達的S蛋白進入抗原呈遞途徑,通過T細(xì)胞表位的組織相容性復(fù)合體(MHC)呈遞提供T細(xì)胞的抗原識別。EMA評估報告將mRNA疫苗在注射部位的作用機制認(rèn)定如下:“注射LNP包裹的mRNA疫苗會導(dǎo)致短暫的局部炎癥,從而促使中性粒細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞(APC)募集到注射部位,招募的APC能夠攝取 LNP納米粒繼而表達S蛋白,隨后可以遷移到發(fā)生T細(xì)胞的局部淋巴結(jié)",由于這種固有的先天免疫,沒有必要用額外的佐劑配制mRNA疫苗。有趣的是,輝瑞/BioNTech和Moderna專門使用修飾后的核糖核苷酸來構(gòu)建mRNA,以降低(而不是提高)mRNA固有的免疫原性,強調(diào)需要適當(dāng)平衡mRNA疫苗的先天免疫活性(下文詳細(xì)討論)。體內(nèi)抗原表達可以通過疫苗給藥后來實現(xiàn),與mRNA疫苗的自佐劑特性相配合,終產(chǎn)生有效地中和抗體應(yīng)答和細(xì)胞免疫,從而為疫苗接受者降低感的風(fēng)險。


與其他類型的疫苗相比,mRNA疫苗有幾個優(yōu)點。mRNA疫苗的一個普遍優(yōu)勢是它們的開發(fā)相對較快,因為mRNA-LNP是一種平臺技術(shù)。在鑒定保護性蛋白抗原并對相應(yīng)基因進行測序后,可在數(shù)周內(nèi)制備mRNA。由于編碼不同抗原的mRNA在化學(xué)和物理上高度相似,新mRNA疫苗的配方設(shè)計和制造過程遵循相同的步驟。與有復(fù)制缺陷的病毒型載體相比,mRNA疫苗可能有更高的病毒保護效力。與基于病毒載體的疫苗不同,機體不會對載體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。在這方面,mRNA疫苗類似于基于脫氧核糖核酸(DNA)的疫苗。然而,DNA疫苗仍有小的機會進行潛在的基因組整合。此外,與mRNA疫苗相比,DNA疫苗在早期臨床試驗中顯示出相當(dāng)?shù)偷拿庖咴?,這可能是因為基于DNA的疫苗需要進入細(xì)胞核才能發(fā)揮作用,從而使有效遞送變得復(fù)雜??傮w而言,靈活的設(shè)計、標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)流程和相對較短的細(xì)胞質(zhì)存在時間使mRNA疫苗非常有優(yōu)勢,尤其是在病毒快速變異的大流行背景下。


然而,在開發(fā) mRNA疫苗時遇到的挑戰(zhàn)之一是它們的穩(wěn)定性差。目前,大多數(shù)mRNA疫苗是通過肌肉注射給藥的,在注射部位被宿主細(xì)胞攝取mRNA繼而表達出抗原。mRNA疫苗的早期研究表明,裸露的mRNA在給藥后會迅速降解。因此,在過去很多年,人們一直在努力改善體內(nèi)給藥后mRNA的穩(wěn)定性,一種方法是通過優(yōu)化mRNA結(jié)構(gòu)的方法來減緩其降解。另一種成功且目前廣使用的方法是用LNP將mRNA包封,從而保護 LNP中的mRNA。這減少了給藥后mRNA過早的降解,并增強了向抗原呈遞細(xì)胞胞內(nèi)遞送的能力。


盡管目前在提高mRNA-LNP疫苗的體內(nèi)穩(wěn)定性和功效方面取得了進展,但對其儲存過程中的穩(wěn)定性仍然關(guān)注較少。為了疫苗能有效地在全球范圍內(nèi)進行流通,mRNA-LNP疫苗能夠在冷藏溫度(2-8°C)或更高的溫度下有足夠長的有效期。目前,公開資料中幾乎沒有關(guān)于mRNA-LNP制劑長期儲存穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。此外,尚不清楚在LNP中包封的mRNA會在多大程度上改善mRNA疫苗的儲存穩(wěn)定性。關(guān)于LNP包封mRNA的結(jié)構(gòu)和形態(tài)、LNP組分的化學(xué)穩(wěn)定性和mRNA-LNP系統(tǒng)的膠體穩(wěn)定性也知之甚少?,F(xiàn)在已知的是,為了更長時間地儲存當(dāng)前的mRNA疫苗,它們必須被冷凍。目前Moderna和BioNTech/輝瑞的疫苗分別需要在-15~-25℃和-60~-90℃儲存,但迄今為止,這兩家公司mRNA疫苗產(chǎn)品的降解過程和儲存溫度要求不同的原因尚不*清楚。


將mRNA-LNP需要冷凍儲存阻礙了疫苗的流通。尤其是,需要儲存在-60~-90 °C的低溫,對疫苗在全球運輸、儲存和流通是個大的挑戰(zhàn)。大多數(shù)其他疫苗可以在2–8 °C下儲存。顯然,當(dāng)前迫切需要研發(fā)出性質(zhì)更加穩(wěn)定不需要冷凍儲存的mRNA-LNP疫苗。本綜述概述了使mRNA疫苗更穩(wěn)定的方法,以便它們可以在不太的溫度下儲存更長時間。為了探討該主題,討論了mRNA-LNP疫苗的特性及其對儲存穩(wěn)定性的影響,以確定mRNA疫苗不穩(wěn)定的原因并探索提高其穩(wěn)定性的方法。





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